Come Sema4B degli astrociti aumenta la reattività microgliale
DIANE
RICHMOND
NOTE E NOTIZIE - Anno XXI – 01 giugno
2024.
Testi
pubblicati sul sito www.brainmindlife.org della Società Nazionale di
Neuroscienze “Brain, Mind & Life - Italia” (BM&L-Italia). Oltre a notizie
o commenti relativi a fatti ed eventi rilevanti per la Società, la sezione
“note e notizie” presenta settimanalmente lavori neuroscientifici selezionati
fra quelli pubblicati o in corso di pubblicazione sulle maggiori riviste e il cui
argomento è oggetto di studio dei soci componenti lo staff dei recensori della Commissione
Scientifica della Società.
[Tipologia del testo: RECENSIONE]
Le peculiarità della risposta infiammatoria ai danni della corteccia
cerebrale in particolare e dell’encefalo in generale sono oggetto di intensi
studi e, in questo ambito, di recente è cresciuta l’attenzione per una proteina,
la semaforina-4B (Sema4B), espressa principalmente dagli astrociti. Per avere
un’idea di ciò che si conosce di questo polipeptide presente nell’esofago,
nella cute e in 25 altri tessuti del corpo, consideriamo qualche dato relativo
al suo gene umano, SEMA4B: ha localizzazione cromosomica 15q26.1, conta 17
esoni e si ritiene partecipi a numerosi processi biologici essenziali, fra cui spiccano
la genesi di neuroni, la migrazione delle cellule della cresta
neurale e la via di segnalazione semaforina-plexina.
Natania Casden e colleghi, prendendo le mosse da acquisizioni
di studi recenti, hanno condotto una sperimentazione che ha consentito loro di
accertare e dimostrare che la Sema4B astrocitaria svolge, nella corteccia
cerebrale, un ruolo cruciale nell’accrescere la reattività di
microglia/macrofagi grazie a Plexin-B2. I dati emersi dallo studio – che più
avanti consideriamo in maggior dettaglio – rivelano una via molecolare di
segnalazione unica, rivolta dagli astrociti verso microglia/macrofagi nel
contesto di un danno del sistema nervoso centrale. Lo studio fornisce alcuni
elementi informativi nuovi sulla complessa interazione tra astroglia, microglia
e macrofagi.
Nell’insieme, i risultati suggeriscono che sperimentare l’elezione a bersaglio
farmacologico della via Sema4/Plexin-B2 potrebbe condurre a un approccio
terapeutico in grado di ridurre la reattività microgliale e migliorare la risposta
di adattamento fisiologico al danno nel sistema nervoso centrale.
(Casden N. et al. Astrocyte-to-microglia communication
via Sema4B-Plexin-B2 modulates injury-induced reactivity of microglia. Proceedings of the National Academy of Sciences USA – Epub ahead of print doi: 10.1073/pnas.2400648121, 2024).
La provenienza degli autori
è la seguente: Department of Developmental Biology
and Cancer Research, The Institute for Medical Research-Israel-Canada, Faculty
of Medicine, The Hebrew University, Jerusalem (Israele);
Institute of Biological Sciences, Faculty of Medical Science, Mohammed VI Polytechnic
University, Ben-Guerir (Marocco).
[Edited by Christopher Glass, University of California San Diego, La
Jolla, CA (USA)].
Subito dopo aver ricevuto un insulto ipossico,
ischemico o un danno traumatico, il sistema nervoso centrale in generale – e la
corteccia telencefalica in particolare – produce una risposta tessutale
immediata, con lo sviluppo di un complesso quadro reattivo molecolare e
cellulare locale. Questa reazione, tradizionalmente definita in modo generico “infiammatoria”,
ha un significato biologico difensivo e, di fatto, causa alcuni effetti
sicuramente benefici per il tessuto nervoso leso o mortificato; tuttavia, da
questo assetto funzionale reattivo possono derivare effetti nocivi in alcuni
casi peggiori di quelli dovuti alla noxa stessa: ad esempio, minacciare la
sopravvivenza dei neuroni nei primi giorni immediatamente successivi all’evento
nocivo, o persistere accrescendo il rischio di neurodegenerazione. La semaforina-4B (Sema4B),
una proteina transmembrana primariamente espressa negli astrociti della
corteccia cerebrale e il cui ruolo biologico abbiamo più sopra brevemente
delineato a proposito del suo gene SEMA4B, ha sicuramente un ruolo cruciale nella
morte neuronica che segue il danno corticale.
Lo studio di Natania Casden
e colleghi mostra che, dopo un danno da ferita da arma da taglio alla corteccia
cerebrale di topi Sema4B-/-, l’espressione di citochine è
attenuata ed è alterata la reattività di microglia e macrofagi correlati. L’osservazione,
condotta su preparati in vitro, ha consentito di rilevare che Sema4B
aumenta in modo significativo la reattività della microglia, a seguito del
danno cerebrale, suggerendo che Sema4B degli astrociti funzioni come un
ligando.
La reattività della microglia indotta da danno si attenua in presenza di
astrociti Sema4B-/-, e questa attenuazione risulta ben
evidente confrontando l’effetto che si ha con astrociti Sema4B+/-.
Gli esperimenti condotti in vitro mostrano con evidenza che, sulle
cellule della microglia, Plexin-B2 è il recettore di Sema4B. Coerentemente con
questo reperto, i ricercatori hanno trovato nei topi Plexin-B2-/--specifici
per microglia/macrofagi che, dopo un danno della corteccia cerebrale, si ha un’attenuazione
della morte cellulare dei neuroni e una riduzione della reattività di microglia/macrofagi,
similmente a quanto si era osservato nei topi Sema4B-/-.
L’esperimento decisivo per sapere se i due elementi molecolari studiati facciano
parte della stessa via, è stato realizzato generando topi eterozigoti doppi Sema4B/Plexin-B2:
in questo modello sperimentale, dopo danno cerebrale alla corteccia, si
rilevava riduzione della reattività di microglia/macrofagi, dimostrando in tal
modo che Sema4B e Plexin-B2 sono parte della stessa via di segnalazione.
Da tutte le evidenze sperimentali emerse, per il cui dettaglio si rinvia
al testo integrale del lavoro originale, gli autori dello studio deducono un
modello di risposta al danno in cui Sema4B degli astrociti cerebrali, via Plexin-B2,
accresce la reazione di microglia/macrofagi, determinando l’aumento di
reattività che conosciamo. Abbiamo già accennato alla possibilità di sviluppare
una strategia terapeutica dei danni da eccessiva attivazione mirando farmacologicamente
al bersaglio della via via Sema4/Plexin-B2.
L’autrice della nota ringrazia la dottoressa Isabella Floriani per la correzione della bozza e
invita alla lettura delle recensioni di argomento connesso che appaiono nella sezione “NOTE E NOTIZIE” del
sito (utilizzare il motore interno nella pagina “CERCA”).
Diane Richmond
BM&L-01 giugno 2024
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